I membri della Confederazione erano dei principi tedeschi (Fürsten) del Sacro Romano Impero. Il numero degli stati arriverà a 35, comprendenti una popolazione di 15 milioni di persone. Essi fornirono un vantaggio strategico significativo alla Francia sulle sue frontiere orientali.
Il 12 luglio 1806, alla firma del trattato della Confederazione del Reno, 16 stati lasciarono il Sacro Romano Impero tedesco e costituirono la confederazione chiamata "Stati nazionali del Reno", dei quali Napoleone sarebbe stato il "protettore". Il 6 agosto, obbedendo ad un ultimatum di Napoleone, Francesco II rinunciò al suo titolo d'imperatore e dissolse il Sacro Romano Impero Germanico. Dall'anno successivo, 23 altri stati tedeschi si unirono alla Confederazione. Soltanto l'Austria, l'Holstein e la Pomerania ne rimasero fuori. Karl Theodor von Dalberg, il Granduca di Francoforte sul Meno, alleato di Napoleone, divenne presidente e principe primate della Confederazione; nel 1813 fu sostituito, per meno di un anno da Eugenio di Beauharnais, figliastro di Napoleone.
La Confederazione fu soprattutto un'alleanza militare. Gli stati membri si erano obbligati a fornire alla Francia un gran numero di militari. In cambio gli stati ottenevano statuti più elevati: Baden, Assia, Kleve e Berg vennero trasformati in granducati. Il Württemberg e la Baviera divennero dei regni. Per la loro cooperazione, alcuni stati incorporarono piccoli domini imperiali.
Secondo il trattato stipulato, la Confederazione avrebbe dovuto essere governata da un presidente comune, ma i differenti stati, in particolare i più grandi, preferirono salvaguardare la loro sovranità.
Molti stati piccoli e medi entrarono nella Confederazione nel 1808, nel momento di massima importanza della Confederazione. In quel momento essa era costituita da 4 regni, 5 granducati, 13 ducati e 17 principati, oltre alle città della Lega anseatica (Amburgo, Lubecca e Brema). Nel 1810, grandi regioni del nord-ovest della Germania vennero velocemente incorporate al Primo Impero Francese, allo scopo di migliorare il Blocco Continentale contro l'Inghilterra.
Nel 1813, con l'insuccesso della Campagna di Russia, alcuni Stati membri cambiarono campo e la Confederazione del Reno crollò. Il 30 maggio 1814, il Secondo Trattato di Parigi dichiarò gli Stati tedeschi indipendenti. Nel 1815, il Congresso di Vienna ridisegnò la carta politica del continente. In effetti, solo alcuni cambiamenti minori vennero apportati alle frontiere della Germania: la Confederazione tedesca risultante dagli accordi di Vienna corrispondeva pressappoco agli Stati già appartenuti alla Confederazione del Reno.